Trombocitopenija

Što je trombocitopenija?

Normalno se u krvi nalazi između 150 i 450 x 10⁹/L trombocita. Blagom trombocitopenijom nazivamo stanje kada je broj trombocita između 150 i 100 x 10⁹/L, umjerenom kada je broj između 99 i 50 x 10⁹/L, dok broj trombocita ispod 50 x 10⁹/L označava tešku trombocitopeniju. Stanja kada je broj trombocita manji od 30 x 10⁹/L su posebno značajna budući da je tada povećan rizik spontanog krvarenja. Uobičajeno nalaz trombocitopenije kada su trombociti iznad 50 x 10⁹/L neće uzrokovati spontana krvarenja, osim u situacijama kada su pridružene druge bolesti ili se primjenjuje terapija koje dovodi do koagulacijskih poremećaja.

Do smanjenja broja trombocita u krvi može doći zbog:

• smanjenog stvaranja trombocita u koštanoj srži
• poremećaja preraspodjele trombocita u cirkulaciji
• pojačanog razaranja odnosno ubrzane razgradnje trombocita.

Poremećaj stvaranja trombocita

Trombocitopenije koje nastaju zbog poremećaja stvaranja trombocita često su povezane sa smanjenim stvaranjem svih krvnih stanica, kao kod leukemija ili mijelodisplastičnog sindroma i tada obično vidimo poremećaj u nalazima drugih krvnih stanica, eritrocita i leukocita. Ti se poremećaji odlikuju smanjenim brojem megakariocita (stanica iz kojih nastaju trombociti) u koštanoj srži, dok je vrijeme trajanja života trombocita normalno. Smanjeno stvaranje trombocita može biti uzrokovano i teškom deficijencijom vitamina B12 ili folne kiseline ili septičnim zbivanjem odnosno sistemskom virusnom odnosno bakterijskom infekcijom, kao smanjenim stvaranjem trombopoetina, čimbenika koji potiče stvaranje trombocita kod zatajenja jetre. Ukupno gledano, to su rijetke bolesti radi kojih bolesnici imaju simptome i često radi njih potraže pomoć liječnika.

Poremećaj preraspodjele trombocita

Trombocitopenije zbog poremećaja preraspodjele trombocita u cirkulaciji nalazimo kod hipersplenizma, stanja koje nastaje kod povećanja slezene. Normalno se jedna trećina trombocita nalazi u slezeni, no kod uvećane slezene u njoj se može naći i do 90% trombocita, što uzrokuje relativno smanjenje njihovog broja u cirkulaciji, i tada je njihov broj obično između 60 i 100 x 10⁹/L. Vijek trombocita je normalan, i uobičajeno trombocitopenija zbog uvećanja slezene nije povezana s povećanim rizikom krvarenja ukoliko nije povezana s nekim drugim poremećajem. U našoj populaciji hipersplenizam najčešće nalazimo u pacijenata s cirozom jetre, i uobičajeno kod pacijenata koji imaju trombocitopeniju i uvećanu slezenu odnosno poremećaj rada jetre treba na prvom mjestu isključiti cirozu jetre kao uzrok trombocitopenije. Kod njih je rizik krvarenja ipak prisutan obzirom da u sklopu ciroze jetre imaju smanjeno stvaranje nekih od koagulacijskih čimbenika što združeno s nižim brojem trombocita može doprinijeti većem riziku krvarenja.  

Pojačana razgradnja i potrošnja trombocita

Trombocitopenije koje ubrajamo u skupinu uzrokovanih pojačanom razgradnjom / potrošnjom trombocita dijele se na imune i neimune. Za njih je karakteristična ubrzana potrošnja i izrazito skraćen vijek trombocita. U neimune trombocitopenije iz ove skupine ubrajamo hemolitičko-uremički sindom (HUS), trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i trombocitopeniju uzrokovanu diseminiranom intravaskularnom koagulopatijom. HUS karakterizira trijada koju čine akutna bubrežna insuficijencija, hemolitička anemija i trombocitopenija, i bolest je karakteristična za ranu dječju dob. Stanju prethodi akutno febrilno stanje s proljevom odnosno rjeđe infekcija gornjih dišnih puteva. Najčešće uzročnik koji dovodi do razvoja HUS-a je infekcija serotipom bakterije E.coli O157:H7, mada i drugi bakterijski pa čak i virusni uzročnici mogu izazvati ovaj sindrom. Trombotička trombocitopenična purpura je bolest koju karakterizira pentada simptoma: trombocitopenija, hemolitička anemija, bubrežna insuficijencija, povišena tjelesna temperatura i neurološki ispadi. Bolest je uzrokovana smanjenim stvaranjem ili inhibicijom enzima ADAMTS13 važnog u biologiji von Willebrandovog čimbenika, važnog u koagulaciji. Posljedično dolazi do pojačanog stvaranja ugrušaka u malim krvnim žilama. Bolest je najčešće uzrokovana stvaranjem autoantitijela protiv navedenog enzima, akutno je i po život opasno stanje, no također je to stanje koje rijetko nastaje spontano odnosno obično je povezano s drugim, uglavnom sistemskim bolestima.

Imuna trombocitopenična purpura (ITP)

Najčešći uzrok trombocitopenije u općoj populaciji je imuna trombocitopenična purpura (ITP), koju nekad nazivaju i idiopatska trombocitopenična purpura. To je poremećaj kod kojeg dolazi do povećanog razaranja trombocita uzrokovanog stvaranjem protutijela protiv antigena trombocita. Akutni oblik bolesti javlja se u djece, obično nakon što dijete preboli virusnu bolest. U djece je to bolest ograničenog trajanja, nakon 2 do 6 tjedana djeca se spontano oporave. U odrasloj populaciji sam uzrok nastanka protutijela protiv trombocita često nije jasan, a sama bolest se uoči tek kad je broj trombocita toliko nizak da nastanu potkožna krvarenja ili tijekom rutinske kontrole krvne slike.

ITP možemo podijeliti u

• primarni ITP – stečeni poremećaj kod kojeg autoimuni mehanizmi dovode do stvaranja protutijela protiv antigena na površini trombocita, što rezultira njihovim uništenjem, a isključeni su svi drugi uzroci ili precipitirajući čimbenici
• sekundarni ITP – do uništenja trombocita dolazi autoimunim mehanizmom koji je potaknut nekim drugim događanjem, najčešće infekcijom (CMV, hepatitis C, HIV, COVID-19…) ili autoimunim poremećajem (sistemski lupus, IgA deficijencija, antifosfolipidni sindrom…)    

• lijekovima-induciran ITP – nastaje kao posljedica razaranja trombocita imunološkim mehanizmima, kod koje protutijela protiv trombocita nastaju  kao posljedica primjene lijeka (kao npr heparin valproat, sulfonamidi, interferoni, Mo-Pa-Ru cjepivo, klopidogrel, vankomicin, linezolid), te je nužno kod procjene razloga nastanka trombocitopenije obratiti pažnju na lijekove koje je bolesnik primao. U ovoj skupini je najznačajnija trombocitopenija uzrokovana heparinom. Valja naglasiti da je trombocitopenija uzrokovana lijekovima-induciranim ITP-om različita od one koja nastaje supresivnim djelovanjem lijekova na stvaranje trombocita u koštanoj srži, kao kod primjene citostatika, alkohola, estrogena, interferona… gdje dolazi do smanjenog stvaranja a ne povećanog razaranja trombocita.

Klinička slika

Umjereno smanjeni broj trombocita ne predstavlja problem, uobičajeno ne uzrokuje simptome i ukoliko se otkrije to je tijekom redovitih sistematskih pregleda. Ukoliko broj trombocita padne ispod 30 x 10⁹/L može doći do pojave potkožnih krvnih nakon manjih udaraca, pojave sitnih potkožnih točkastih krvarenja (purpura), krvarenja iz nosa ili desni, te produženog menstrualnog krvarenja u žena, i tada obično pacijenti potraže pomoć liječnika koji učini krvnu sliku i dijagnosticira trombocitopeniju. Osim krvarenja relativno čest simptom kojeg navodi preko polovice bolesnika je umor (engl. fatigue) koji je povezan s razinom trombocita. Iznimno rijetko no može doći do nastanka tromboza, čiji uzrok u ovom stanju nije do kraja razjašnjen. 

Dijagnoza

U svrhu određivanja uzroka trombocitopenije treba učiniti kompletnu krvnu sliku, jetrene enzime, testove procjene bubrežne funkcije, odrediti razinu vitamina B12 i folne kiseline, brzinu sedimentacije i učiniti razmaz periferne krvi. Citološka punkcija koštane srži nije preporučeno učiniti rutinski, eventualno u slučaju kada je prisutan poremećaj drugih krvnih stanica. Kako bi se odredilo da li je riječ o primarnom ili sekundarnom ITP potrebno je isključiti virusne bolesti odnosno autoimuno zbivanje kao uzrok sekundarnog ITP-a. Test određivanja postojanja antitijela protiv trombocita je moguće učiniti no njegov rezultat nije moguće uvijek interpretirati s obzirom da je test specifičan u samo 80 % slučajeva i negativan test neće otkloniti sumnju da se radi o ITP-u.

Liječenje

Liječenje ovisi o uzroku problema te težini bolesti. Ukoliko je bolest uzrokovana nekom drugom bolešću (sepsa, nedostatak vitamina i sl.) ili pak uzimanjem lijekova, prvi je korak eliminirati uzrok. Svakako bolesnici s teškim oblikom trombocitopenije trebaju biti upućeni na pregled specijalisti hematologu. Najčešći uzrok trombocitopenije je ITP, a liječenje ovisi o težini bolesti. Ukoliko je broj trombocita ispod 30 x 10⁹/L liječenje se započinje primjenom kortikosteroida, a ukoliko je kod dijagnoze prisutno značajno krvarenje istovremeno se može primijeniti infuzija imunoglobulina. Imunoglobulini su vrlo učinkoviti i vrlo brzo dovode do porasta broja trombocita no njihov učinak je vremenski ograničen na 2 do 4 tjedna, kada treba ponavljati infuzije, te osim u određenim stanjima kao što je trudnoća nisu prikladni za kroničnu terapiju. Transfuzija trombocita je u ITP-u indicirana samo kod pacijenata koji imaju kritično po život opasno krvarenje, kao što je intrakranijalno, intraspinalno ili perikardijalno krvarenje, u svim drugim situacijama je treba izbjegavati jer može potaknuti imunološku reakciju protiv trombocita.

Cilj liječenja je postići broj trombocita iznad 30 x 10⁹/L, kada je potrebno samo redovito praćenje bolesnika.

U zaključku, u slučaju nalaza sniženog broja trombocita potrebno je: 

• javiti se liječniku kako bi se utvrdilo postoji li povećana sklonost krvarenju, odnosno rizik od spontanog krvarenja
• istražiti mehanizam nastanka trombocitopenije
• u slučaju potvrde dijagnoze ITP započeti terapiju kada je vrijednost trombocita < 30 x10⁹/L