Multipli mijelom

Plazma-stanice

Plazma-stanice su dio zdravog imunosnog sustava i odgovorne su za proizvodnju protutijela, koja su važan dio obrane od infekcija (tzv. humoralna imunost). Kao i većina drugih stanica u organizmu, plazma-stanice se mogu zloćudno promijeniti i nekontrolirano se umnažati te u tom slučaju nastaje zloćudna bolest multipli mijelom. Često se naziva i plazmacitom prema tipu stanica iz kojih nastaje. 

Zloćudne plazma-stanice (nazivaju se i monoklonske plazma-stanice jer potječu od jedne izvorne tumorske stanice) zadržavaju sposobnost proizvodnje protutijela. S obzirom na to da zloćudne ili monoklonske plazma-stanice nisu više pod kontrolom imunosnog sustava, proizvode samo jedan tip protutijela, najčešće nefunkcionalan, u velikim količinama, što možemo otkriti analizom proteina krvi. Takvo protutijelo nazivamo monoklonski protein ili M-protein.

Uzrok i razvoj bolesti

Multipli mijelom se ubraja u rijetke bolesti. Druga je najčešća zloćudna novotvorina krvotvornog sustava, nakon ne-Hodgkinovih limfoma.Češća je u starijoj životnoj dobi, najčešće se javlja u dobi od oko 68 godina. 

Uzrok bolesti nije poznat. Pretpostavlja se da postoji određena genetska predispozicija, ali također da postoje i neki okolišni/vanjski uzroci (nerijetko se navode profesionalna izloženost radioaktivnom zračenju, višegodišnja izloženost pesticidima i kemijskim tvarima u industriji). 

Smatra se da u procesu razvoja multiplog mijeloma postoji nekoliko faza. Nekoliko njih je prepoznato i klasificirano u zasebna stanja. To su: monoklonska gamapatija neutvrđenog značenja (engl. MGUS), asimptomatski ili šuljajući multipli mijelom te simptomatski mijelom.

Navedeni razvojni oblici se razlikuju po kliničkoj prezentaciji, točnije odsutnosti ili prisutnosti simptoma i oštećenja organa. Prema danas važećoj klasifikaciji, MGUS i asimptomatski mijelom se smatraju premalignim stanjem i po definiciji ne smiju imati simptome i/ili znakove oštećenja drugih organa. 

Zbog odsutnosti simptoma/oštećenja ova dva premaligna stanja ne zahtijevaju aktivno liječenje. Važnost tih premalignih stanja je u tome što postoji rizik progresije u simptomatski oblik bolesti koji zahtijeva liječenje.

Simptomi multiplog mijeloma

Klinička slika simptomatskog mijeloma je u početku nespecifična. Najčešći simptomi su anemija (slabokrvnost) koja se prezentira osjećajem slabosti i/ili umorom; bolovi u kostima; gubitak tjelesne težine.

Od rjeđih simptoma i znakova treba izdvojiti pojačanu sklonost krvarenju po koži i sluznicama; hiperviskoznost (povećana gustoća krvi zbog velike količine M-proteina); ponavljajuće infekcije te različit stupanj bubrežnog oštećenja. 

Jedna od prvih klasifikacija za multipli mijelom, koja se i danas koristi, temelji se na laboratorijskim nalazima koji upućuju na oštećenje organa. Poznata je pod skraćenicom CRAB (od engl. C - calcium, R - renal, A - anemia, B - bone) koja označava prisutnost: hiperkalcemije (povišenih vrijednosti kalcija), bubrežnog oštećenja, anemije i koštanih promjena (nazivaju se osteolitičke promjene). Prisutnost samo jednog od navedenih pokazatelja upućuje na to da je riječ o simptomatskom mijelomu. 

Gore navedeni simptomi i znakovi simptomatskog multiplog mijeloma su posljedica aktivnosti samih tumorskih stanica. Svojim umnažanjem u koštanoj srži mogu dovesti do potiskivanja normalne funkcije zdrave koštane srži zbog čega nastaje anemija i posljedično tome osjećaj slabosti i umora.

Također, zbog potiskivanja zdravih plazma-stanica te uslijed toga manjka zdravih protutijela, nerijetko se javljaju učestale infekcije.

Zloćudne plazma-stanice

Zloćudne plazma-stanice imaju sposobnost poticanja razgradnje kosti što dovodi do nastanka tzv. osteolitičkih promjena u kostima ili jednostavno rečeno „rupa“ u kostima, što čini kosti slabima i podložnima pucanju i pri normalnom opterećenju (nastaju patološki prijelomi). Te promjene u kostima i posebice prijelomi uzrokuju jaku bol. Razgradnja kostiju dovodi do povećanog otpuštanja kalcija u krvi pa nastaje hiperkalcemija. 

Znakovi hiperkalcemije mogu biti nespecifični, kao npr. zatvor, ali izrazito povišene vrijednosti kalcija mogu dovesti do smetenosti i poremećaja stanja svijesti. Kako je ranije rečeno, zloćudne plazma-stanice proizvode monoklonski protein u velikim količinama.

Ovisno o tipu i građi tih proteina, može nastati oštećenje bubrega jer se ti proteini talože u bubrezima i narušavaju njihovu funkciju.

Dijagnoza multiplog mijeloma

U otkrivanju i praćenju bolesnika s multiplim mijelomom koristimo se uobičajenim analizama kompletne i diferencijalne krvne slike te općih biokemijskih pretraga. Krvna slika nam daje podatak o postojanju anemije tj. niskih vrijednosti hemoglobina.

Prisutnost anemije nije obilježje samo multiplog mijeloma te može biti uzrokovana brojnim drugim, i puno češćim, stanjima, kao što su na primjer nedostatak željeza, vitamina B12 i sl. 

Pod općim biokemijskim pretragama podrazumijevamo određivanje: dušičnih spojeva (kreatinin, ureja) koji su pokazatelj bubrežne funkcije; vrijednosti kalcija u krvi; pokazatelja upale i sl. Jedna od najstarijih laboratorijskih metoda koja se i danas koristi, sedimentacija eritrocita, može biti korisna i u otkrivanju multiplog mijeloma.

Ubrzana sedimentacija eritrocita je ipak najčešće povezana s reaktivnim/upalnim (uvjetno rečeno dobroćudnim) zbivanjima, ali može upućivati i na monoklonske gamapatije u najširem značenju. Ako se posumnja da se radi o monoklonskoj gamapatiji temeljem gore navedenih rutinskih laboratorijskih analiza, potrebno je proširiti obradu te učiniti analizu proteina u serumu, ponekad i u urinu.

Analiza proteina i radiološka obrada

Od metoda analize proteina ključno mjesto imaju elektroforeza serumskih proteina, kvantitativno određivanje imunoglobulina (IgG, IgA, IgM) te imunofiksacija proteina seruma i/ili urina. Tim metodama utvrđujemo postoji li povišena vrijednost proteina u krvi, njihov sastav te prisutnost karakterističnog monoklonskog proteina. 

Ovim analizama proteina dobiva se uvid u aktivnost bolesti (vrijednost M-proteina), ali indirektno dobivamo uvid i u veličinu tumorske mase (što je veća vrijednost tj. količina M-proteina to je veća i tumorska masa tj. broj plazma stanica u koštanoj srži). Za direktni dokaz broja monoklonskih plazma stanica i potvrdu da se doista radi o multiplom mijelomu nužno je učiniti imunopatohistološke i/ili citološke analize koštane srži. 

S obzirom na to da je važan element simptomatske bolesti prisutnost koštanih promjena, nezaobilazan dio dijagnostičke obrade je radiološka obrada skeleta kojom otkrivamo koštane promjene. 

U tu svrhu mogu se koristiti klasične rendgenske snimke cijelog skeleta, a sve više u upotrebu dolaze novije radiološke tehnike kao što su niskodozna kompjuterizirana tomografija cijelog tijela (engl. low-dose whole body CT), magnetska rezonancija (MR) ili pozitron-emisijska tomografija u kombinaciji s kompjuteriziranom tomografijom (PET-CT).

Liječenje bolesnika s multiplim mijelomom

Liječenje bolesnika s multiplim mijelomom je kompleksno jednako kao i dijagnostika i velikom dijelom ovisi i o karakteristikama samog bolesnika. Već je spomenuto da bolesnici s MGUS-om i šuljajućim mijelomom ne zahtijevaju specifičnu terapiju nego samo praćenje zbog rizika od progresije. 

Ako se radi o simptomatskoj bolesti razlikujemo dva pristupa liječenju, ovisno o karakteristikama samih bolesnika. Prvi pristup liječenju je rezerviran za bolesnike u kojih je moguće liječenje intenzivnom kemoterapijom (mijeloablativnom) uz potporu transplantacijom autolognih (vlastitih) krvotvornih matičnih stanica.

Bolesnicima pogodnima za ovakav intenzivan pristup smatraju se onima koji su mlađi od 70 godina, dobrog su općeg stanja i imaju zadovoljavajuću funkciju drugih organskih sustava (srce, pluća). 

Kod tih se bolesnika terapijski pristup sastoji od uvodnoga liječenja kojim se nastoji smanjiti tumorska masa, a potom primjene mijeloablativne kemoterapije visokim dozama melfalana i transplantacije autolognih krvotvornih matičnih stanica. Kod nekih bolesnika moguće je provesti i dvije uzastopne transplantacije tzv. tandem-transplantacije, a odluka o takvu liječenju donosi se ovisno o karakteristikama bolesnika i bolesti.

Drugi pristup liječenju

Drugi pristup liječenju je namijenjen bolesnicima kod kojih nije moguće provesti liječenje mijeloablativnom terapijom zbog prevelike toksičnosti i/ili velikog rizika od komplikacija.

To su oboljeli stariji od 70 godina te oni s ozbiljnijim komorbiditetima i/ili oštećenom funkcijom organskih sustava. Ovaj drugi pristup liječenju se provodi konvencionalnom kemoterapijom različitog intenziteta. 

U oba pristupa, temeljni lijek koji se primjenjuje u kombinaciji s različitim drugim lijekovima je bortezomib. Bortezomib je lijek koji ciljano djeluje na plazma-stanice, zbog čega je vrlo učinkovit za liječenje multiplog mijeloma. U novije vrijeme došlo je do značajnog napretka u liječenju multiplog mijeloma. 

Sada su dostupni i novi lijekovi kao što su nove generacije inhibitora proteasoma (karfilzomib, iksazomib), imunomodulatorni lijekovi (lenalidomid) te monoklonska protutijela (daratumumab) što je poboljšalo preživljavanje bolesnika s multiplim mijelomom.