Leukemije

Podjela leukemija i klinički prezentacija

Postoje četiri glavne vrste leukemija: akutna limfocitna (limfoblastična), akutna mijeloična, kronična limfocitna i kronična mijeloična leukemija koje su biološki i klinički vrlo različite bolesti. Iako se njihov nastanak ponekad može povezati s izloženošću radioaktivnom zračenju, nekim virusima, kemikalijama te genetskim i nekim ranijim hematološkim bolestima, u većini slučajeva uzrok ostaje nepoznat.

Najčešći simptomi leukemija posljedica su neadekvatne funkcije koštane srži koju okupiraju bolesne stanice: opća slabost i nemoć (zbog razvoja slabokrvnosti tj. anemije), česte infekcije i povišena tjelesna temperatura (uslijed slabljenja normalnih imunoloških funkcija i disfunkcije bijelih krvnih stanica) te sklonost krvarenju (zbog sniženog broja krvnih pločica tj. trombocita). Mogu se javiti bolovi u kostima, noćno znojenje, mršavljenje, oteknuće zubnog mesa...

Pregledom bolesnika mogu se otkriti bljedilo kože i sluznica, znakovi krvarenja na koži i sluznicama, ponekad uvećani limfni čvorovi, jetra ili slezena. U krvi je broj leukocita najčešće povećan (ponekad izrazito), iako može biti i normalan ili čak snižen te se mogu naći nezrele stanice koje bujaju u koštanoj srži. Najčešće se nađe i slabokrvnost te sniženi broj trombocita. Temelj dijagnostike je aspiracijska punkcija koštane srži kojom se iz prsne kosti ili kuka dobiva uzorak bolesnikove koštane srži koji se pregledava mikroskopom utvrđujući umnožene leukemijske stanice. Danas je nezaobilazno i određivanje izražaja posebnih imunoloških biljega na leukemijskim stanicama te različitih citogenetskih i molekulskih promjena  zloćudnih stanica, što ima važan prognostički značaj, ali je sve češće važno i za liječenje.

Akutne leukemije

U koštanoj srži bolesnika nekontrolirano se množe nezrele (prekursorske) stanice limfocitne (tada se radi o akutnoj limfocitnoj tj. limfoblastičnoj leukemiji) ili pak mijeloične loze (tada govorimo o akutnoj mijeloičnoj leukemiji). Svaka od ovih akutnih leukemija dalje se dijeli u više tipova. Incidencija akutnih leukemija u odraslih iznosi 0,7-4 na 100000 stanovnika. Bolest se može pojaviti u svakoj dobi, ali češće u starijih ljudi.

Akutna limfoblastična leukemija najčešća je dječja zloćudna bolest, obično se javlja između 2. i 10. godine života. Akutne su leukemije agresivne bolesti koje brzo napreduju te ih treba žurno početi liječiti  protutumorskom terapijom te primjenom široke potporne terapije te, ako je potrebno, i transplantacijom krvotovornih matičnih stanica. Samo liječenje nakon postavljanja dijagnoze je etapno, dugotrajno (višemjesečno), najčešće opterećeno nekim komplikacijama (posebno infektivnim) što zahtjeva strpljenje i suradljivost bolesnika te njegovo povjerenje u medicinski tim koji ga liječi. Srećom, u djece je ova bolest najčešće izlječiva, dok je u odraslih postotak izliječenih bolesnika manji, iako su moderni modaliteti liječenja koji nam danas stoje na raspolaganju značajno poboljšali izglede za ozdravljenje.

Temelj liječenja akutnih leukemija su polikemoterapija i transplantacija krvotvornih matičnih stanica od zdravog davaoca. Za transplantacijsko liječenje nisu podobni svi bolesnici, već oni koji nisu odviše stari te nemaju dodatne teže prateće bolesti. Ono što izrazito ohrabruje i poboljšava dosadašnje ishode liječenja je činjenica da je posljednjih 5 godina ostvaren značajan napredak u liječenju ovih bolesti otkrićem novih ciljanih lijekova, monoklonskih protutijela i drugih modaliteta liječenja (npr. FLT-3 inhibitori, kombinacija bcl-2 inhibitora venetoklaksa i hipometilirajućeg lijeka 5-azacitidina, gemtuzumab-ozogamicin, blinatumomab, CAR-T stanična terapija) što u pojedinim skupinama bolesnika povećava broj izliječenih i produžuje ukupno preživljenje. Brojne su obećavajuće molekule u različitim fazama kliničkih ispitivanja.

Kronična limfocitna leukemija

U ovoj leukemiji u koštanoj srži se nagomilavaju dugoživući, naizgled zreli limfociti (vrsta leukocita) koji neadekvatno obavljaju svoje imunološke funkcije. Zbog toga je koštana srž, ali i krv preplavljena ovim stanicama, a u kasnijim fazama one mogu infiltrirati limfne čvorove, jetru i slezenu koji se zbog toga povećavaju. Incidencija bolesti iznosi 2,5-5 na 100000 stanovnika, a najčešće oboljevaju starije osobe, iznad 65 godina, dok je u djece bolest praktički nepoznata. Za razliku od akutnih, ova leukemija najčešće nije agresivna bolest pa obično trećinu bolesnika nikada nije potrebno liječiti već ih se samo kontrolira, a bolesnici na posljetku umiru od nekog posve drugog uzroka. U trećine bolesnika nakon više godina praćenja bolest konačno uznapreduje te je tada treba liječiti, a u trećine bolesnika bolest treba liječiti od samog početka zbog velike tumorske mase. Bolest se tradicionalno liječila kemoterapijom u kombinaciji s anti-CD20 protutijelima, što je i danas terapijska opcija za neke bolesnike. Međutim, većina bolesnika danas se liječi ciljanom terapijom malim molekulama (ibrutinib, venetoklaks, idelalisib) koje se mogu primjeniti i u kombinaciji s monoklonskim anti-CD20 protutijelima (rituksmab, obinutuzumab). Ove terapije mogu se primjenjivati kontinuirano ili pak kroz ograničeno vrijeme. Kao eventualna mogućnost liječenja ostaje i transplantacija krvotvornih matičnih stanica. Iako se bolest i dalje smatra u pravilu neizlječivom, preživljenje je u većine oboljelih dugotrajno, posebno nakon široke uporabe navedenih novih lijekova. Jedna od osobitosti ove bolesti je i sklonost infekcijama pa je potrebno poduzimati sve mjere kako bi se spriječio nastanak infekcija (cijepljenje protiv respiratornih virusnih bolesti, Pneumokoka).

Kronična mijeloična leukemija

U ovoj vrsti kronične leukemije izrazito su umnoženi granulociti (vrsta leukocita) te njihove prekursorske stanice koji se nakupljaju u koštanoj srži, krvi te slezeni koja u ovoj bolesti može biti izrazito uvećana. Važno obilježje bolesti je postojanje karakteristične citogenetske promjene - translokacije između kromosoma 9 i 22 čime nastaje tzv. Philadelphia kromosom tj. bcr/abl fuzijski gen odgovoran za nekontrolirano umnažanje stanica. Incidencija bolesti je oko 1,25 na 100000 stanovnika, javlja se u svakoj dobi, najčešće oko 50. godine, a u djece je vrlo rijetka.

Do unazad 20-ak godina bolest se liječila svakodnevnom primjenom citostatika i interferona koji su održavali broj leukocita prihvatljivim, međutim nakon nekoliko godina bolest bi se obično transformirala u akutnu leukemiju te je jedini način za izlječenje tada bila transplantacija krvotvornih matičnih stanica. Na sreću, početkom ovog tisućljeća  otkriveni su ciljani (u pučanstvu često nazivani "pametni") lijekovi tzv. inhibitori tirozin kinaze koji specifično djeluju na bcr/abl fuzijski gen i u velike većine bolesnika duboko potiskuju bolest vraćajući bolesnike u posve normalan i aktivan život, dovodeći u nekih, možda, i do ozdravljenja, što predstavlja pravu revoluciju u hematologiji jer su jednu tešku i u većini slučajeva smrtonosnu bolest pretvorili u kroničnu bolest s kojom se živi vrlo kvalitetno, a možda i jednako dugo kao da bolesti i nema. Danas raspolažemo s više generacija ovih lijekova u slučaju da oni ranije upotrijebljeni nisu bili dovoljno učinkoviti ili su se na njih razvile neka od neželjenih nus-pojava. Na žalost, 20-ak % bolesnika nema karaktersitičnu citogenetsku promjenu pa u njih inhibitori tirozin kinaza nisu učinkoviti. Za te bolesnike te one vrlo rijetke s Philadelphia kromosomom u kojih bolest napreduje usprkos primjeni inhibitora tirozin kinaze put u izlječenje može predstavljati transplantacija krvotvornih matičnih stanica, ako su bolesnici podobni za taj vid liječenja.