Gubitak apetita, mršavljenje i prehrana kod zloćudnih bolesti

Malnutricija i kaheksija

Jedan od prvih znakova zloćudne bolesti jesu gubitak apetita i nevoljni gubitak tjelesne težine. Pothranjenost ili malnutricija predstavlja čest nalaz u bolesnika s karcinomom, a njena pojavnost (8%-88%) ovisi o primarnom sijelu tumora. Bolesnici s tumorima glave i vrata te tumorima probavnog sustava najčešće imaju pothranjenost koja je direktno odgovorna za smrt 20-40% bolesnika s karcinomom. Osim toga, malnutricija u bolesnika povisuje rizik kod izvođenja dijagnostičkih metoda, operativnih zahvata, te povisuje toksičnost sustavne antitumorske terapije i radioterapije.

Sama kaheksija nije stacionarno stanje i ne nastaje "preko noći". Uvod u njen razvoj je anoreksija (gubitak apetita), potom se javlja pre-kaheksija s ranim kliničkim i/ili metaboličkim znakovima kaheksije, uz blagi gubitak tjelesne težine koja (ako se ne intervenira) prelazi u tešku kaheksiju. Pojam kaheksije označava nevoljni gubitak tjelesne težine više od 5% u posljednjih 6 mjeseci ili kombinacija gubitka tjelesne težine većeg od 2% s niskim indeksom tjelesne mase. U slučaju brzo-progredirajuće maligne bolesti koja ne odgovara na terapiju javlja se tvrdokorna kaheksija koja dovodi do brze smrti.

Bolesnici s karcinomom mogu razviti razne mehaničke abnormalnosti u probavnom sustavu (opstrukcije, stenoze, gastroparezu i druge) koje uz bol i mučninu onemogućavaju uzimanje i iskorištavanje hrane. No, čak i u onih kod kojih je uzimanje hrane neometano, specifične biokemijske i metaboličke promjene u bolesnika s karcinomom dovode do mršavljenja te oštećuju nutritivni status bolesnika i u ranoj fazi zloćudne bolesti. Gubitak masne i mišićne mase vodi k progresivnoj funkcionalnoj slabosti.

Patofiziološki procesi u podlozi sindroma tumorske anoreksije-kaheksije

Tumor luči citokine (interleukin-6, TNF-α), cirkulirajuće hormone, neuropeptide, neuroprijenosnike i druge čimbenike koji dovode do hiperkatabolizma i anoreksije. Kao odgovor na na malignu bolest, i domaćin i tumor luče proupalne citokine koji pak utječu na središnji metabolički put (usmjeravan iz hipotalamusa) te periferne metaboličke putove koji direktno utječu na razgradnju masti i proteina.

Poradi povišene ekspresije citokina hipotalamus ne može "odgovoriti" na periferne signale pa su stalno stimulirani putovi koji podržavaju anoreksiju, a inhibirani putevi koji podržavaju osjećaj apetita. U mikrookolišu samog tumora također su utvrđene brojne abnormalnosti koje podržavaju kako lokalnu, tako i sustavnu upalu. U tumorskoj kaheksiji je povišena vrijednost C-reaktivnog proteina (više od 10 mg/L) kao indirektni znak sistemske upale, što je također i znak loše prognoze.

U tumorskom mikrookolišu događa se pojačano lučenje pro-inflamatornih citokina i pro-kataboličnih čimbenika, koji su zajedno s čimbenicima odgovora domaćina odgovorni za degradaciju skeletnih mišića i masnog tkiva. Za tumor je važan i nedirnut metabolizam lipida, i to za konstituiranje specifičnih stanica i različitih signalnih putova. U tom je smislu izuzetno važan lipid-mobilizirajući čimbenik (poznat i pod kraticom LMF).

Degradaciju mišićnih proteina i miozinsku depleciju uz nepromijenjene nivoe aktina uzrokuje čimbenik induciranja proteolize, a kaheksija još dodatno uzrokuje povećanu degradaciju skeletnih mišića kroz mehanizam inzulinske rezistencije. Udružen s cink-α2-glikoproteinom, lipid-mobilizirajući čimbenik povisuje mobilizaciju lipida i aktivira oksidativne puteve u mitohondrijima smeđeg masnog tkiva uzrokujući lipolizu, povećano odavanje energije i hiperkatabolizam.

Procjena nutritivnog rizika

Procjena nutritivnog statusa u onkoloških bolesnika osnova je utvrđivanja pre-kaheksije i sprječavanja daljnjeg razvoja poremećaja u kaheksiju. Procjenu treba raditi na početku bolesti/primjene kemoterapije i radioterapije, ali i tijekom bolesti. Iako postoje brojni (više ili manje) detaljni upitnici i metode za procjenu nutritivnog statusa, za kliničku praksu najprimjereniji su jednostavni i brzi upitnici tipa Fearonovog (ako je pacijent nenamjerno izgubio na tjelesnoj težini više od 5% u 3 do 6 mjeseci, ako je unosio manje od 1500 kcal na dan te ako su vrijednosti C-reaktivnog proteina 10 i više, radi se o razvoju tumorske kaheksije), ili Nottingham Screen Tool Test (NSTT). Navedene metode ocjenjivanja ukazuju nam je li pacijent u nutritivnom riziku ili je graničan za taj rizik. Osim toga, ukoliko pacijent pati od teške upale (sepsa, upala pluća i slično) ili mora na veliki operativni zahvat (operacije u trbuhu i slično), to donosi dodatne bodove u prilog nutritivnog rizika.

Osnove liječenja sindroma tumorske anoreksije-kaheksije

Liječenje sindroma tumorske anoreksije-kaheksije je kompleksno i uključuje onkološko liječenje s ciljem smanjenja tumorske mase, nutritivnu potporu i farmakološko liječenje. Ako se pravovremeno primijene, nutritivno savjetovanje, dodaci prehrani i farmakološka potpora mogu zaustaviti gubitak na tjelesnoj težini, poboljšati apetit, socijalni život i kvalitetu života, a u nekih bolesnika mogu poboljšati i ishod bolesti.

Bolesnici koji su ocijenjeni kao nutritivno rizični trebaju dobiti nutritivnu potporu u vidu specijalnih formula s hranidbenim pripravcima, a bolesnici kod kojih se utvrdi pre-kaheksija i početna kaheksija i farmakološku terapiju. Kod tih se bolesnika u redovnim vremenskim razmacima treba provoditi tzv. nutritivni probir, a samu nutritivnu potporu i farmakološko liječenje potrebno je provoditi dok se ne utvrdi klinički oporavak ili dok se ne otklone čimbenici rizika (primjerice, prestanak teške kemoterapije). Postoje prijepori oko upotrebe nutritivne potpore u terminalnoj fazi bolesti, gdje nije poželjno primjenjivati sredstva za povećanje apetita, a osnovnu nutritivnu potporu treba omogućiti bolesniku bez prisile samo dok ju bolesnik može podnijeti.

Podizanje apetita

Više sredstava se koristi u podizanju apetita a najučinkovitiji je megestrol acetat, polusintetski progesteron koji uzrokujući poboljšanje apetita direktno utječe na porast tjelesne težine. Točan mehanizam djelovanja još uvijek nije potpuno razjašnjen, ali se smatra da megestrol acetat stimulira apetit kroz mehanizam smanjenja i otpuštanja proupalnih citokina (interleukin-1, interleukin-6, TNF-α), kao i stimulaciju neuropeptida u hipotalamusu.

Iako su kortikosteroidi učinkoviti u poboljšanju apetita i u poboljšanju općeg osjećanja, s obzirom na niz nuspojava koje uzrokuju (naročito kod dulje primjene gdje može doći do pojave jatrogenog diabetes mellitusa, retencija tekućine, steroidna miopatija, fragilnost kože, adrenalna insuficijencija, kognitivni poremećaji i poremećaji spavanja), s njihovom primjenom treba biti krajnje oprezan. Shodno tome se preporučuje njihova kratkotrajna primjena, tim više što učinci kortikosteroida na apetit traju otprilike četiri tjedna.

Kanabinoidi (drobinol) učinkovito smanjuju anoreksiju (u otprilike 68% bolesnika), ali oko 15% bolesnika odustaje od takve terapije. U fazi ispitivanja se još nalaze bortezomib (inhibitor transkripcijskog čimbenika NF-ᶄB), grelin (prirodni ligand za receptor hormona rasta), antagonisti melanokortina (koče stvaranje TNF-alfa), anti IL-6 protutijela, talidomid, anabolni steroidi (oksandrolon) te amorelin (agonist receptora hormona rasta) koji se pokazao vrlo učinkovit u više studija. Stimulatori apetita najvjerojatnije djeluju kroz interakciju s endorfinskim receptorima i interferenciju sa sintezom interleukina-1 (IL-1) te kroz aktivaciju receptora za kanabinoide koji su uključeni u neurokemijski krug inhibicije sinteze prostaglandina i regulacije leptina.

Terapija kaheksije

Ključnu ulogu u liječenju (pre)kaheksije ima eikosapentaenoična kiselina koja je pokazala dobre rezultate u mnogobrojnim znanstvenim studijama. eikosapentaenoična kiselina, omega-3-masna kiselina, kao i dokosaheksaenoična kiselina povećava apetit i tjelesnu težinu (na račun suhe tjelesne mase), dovodi po povišenja razine tjelesne aktivnosti te poboljšanja kvalitete života. I eikosapentaenoična i dokosaheksaenoična kiselina imaju imunomodulatorne učinke te suprimiraju produkciju pro-inflamatornih citokina. Dok dokosaheksaenoična kiselina modulira steroidne receptore u humanim linijama tumorskih stanica, eikosapentaenoična kiselina pak inhibira posljedične učinke lipid-mobilizirajućeg čimbenika te čimbenika koji inducira proteolizu.

Omega-3-masne kiseline u uvjetima in vitro pokazuju višestruke protutumorske učinke u raznim stadijima razvoja karcinoma (stanična proliferacija, stanično preživljenje, angiogeneza, upala, metastaziranje i epigenetske abnormalnosti), a koji su važni za napredovanje zloćudne bolesti.

Dnevna doza eikosapentaenoične kiseline potrebne da bi se zaustavio proces kaheksije i da pacijent počne dobivati na tjelesnoj težini iznosi između 1,5 i 2,2 grama. Uz dobitak na tjelesnoj težini dolazi i do poboljšanja upalnih parametara, a u pravilu bolesnici dobivaju oko 1-2 kilograma. Nastavno na navedeno, bolesnici imaju bolju fizičku snagu, a onkološki tretmani se bolje podnose (uz manje toksičnih nuspojava).

Prehrana prilagođena bolesniku

Ne smijemo zaboraviti ni socijalni moment; naime, uzimanje hrane je (osim što je nužno za održavanje života) bitan socijalni događaj. Onkološki pacijenti kojima se popravi apetit uz upotrebu megestrol acetata i koji su fizički bolje kondicije zahvaljujući nutritivnoj potpori, više sudjeluju u socijalnom životu te imaju izraženiji osjećaj zadovoljstva. Danas su pripravci s eikosapentaenoičnom kiselinom pripremljeni na način da se mogu koristiti i s drugim dodacima (primjerice, s čokoladom, voćem, voćnim kašicama, sokovima i slično), a može ih se pripremati i po posebnim receptima - sve u cilju zadovoljenja organoleptičkih potreba bolesnika i smanjenja mogućnosti razvijanja odbojnosti prema "umjetnoj prehrani".

Preparati koji sadrže eikosapentaenoičnu kiselinu nisu sami dovoljni u pogledu kalorijskog unosa, tako da se njihova primjena mora kombinirati s enteralnim pripravcima koji sadrže određeni broj kalorija što će sve zajedno zadovoljiti kalorijske potrebe pacijenta. Enteralni pripravci su posebno "dizajnirani", pa tako neki sadrže više vlakana (što je dobro za bolesnike koji imaju problema sa zatvorom) ili sa smanjenom količinom ugljikohidrata (za bolesnike s dijabetesom). Uvijek kada je probavni sustav bolesnika funkcionalan, enteralnu potporu nužno je primijeniti "kroz usta", kroz sondu ili na perkutane stome (za bolesnike s uznapredovalim karcinomom glave i vrata ili jednjaka i želuca ili drugim tumorima koji su doveli do opstrukcije probavnog sustava).

Parenteralna prehrana koristi se kada bolesnik pati od ozbiljnog povraćanja, ima jake boli u trbuhu, obilne proljeve, mehaničku opstrukcije i druge crijevne poremećaje (kao što su fistule); u tim je slučajevima enteralna prehrana kontraindicirana. Parenteralna prehrana se rijetko koristi u onkoloških bolesnika (skupoća, povećana osjetljivost na infekcije i visoki morbiditet), iako treba razmotriti njenu primjenu u postoperativnom razdoblju kada je potrebno iskoristiti utjecaj eikosapentaenoične kiseline na smanjenje upalnih reakcija i broja upalnih komplikacija. U terminalnoj fazi proširene maligne bolesti kontraindicirana je primjena parenteralne prehrane, a enteralnu prehranu treba davati dok je to moguće. U završnoj fazi života parenteralna bi prehrana doduše mogla donijeti minimalne pomake u produženju preživljenja, ali bez povećanja kvalitete života i bez dugotrajnijeg rješenja, što zapravo znači izvrgavanje bolesnika nepotrebnoj patnji.

Zaključak

Možemo zaključiti da bolesniku možemo značajno pomoći primjenom nutritivnog savjetovanja, propisivanjem nutritivne i farmakološke potpore koje privremeno zaustavljaju gubitak težine i poboljšavaju apetit, kvalitetu života i društveni život, i omogućavaju dugotrajniju primjenu sustavne antitumorske terapije, a time vjerojatno i dulje preživljenje. Nutritivna potpora olakšava život bolesniku i njegovoj obitelji, podiže kvalitetu života i omogućava sudjelovanje u socijalnom životu.