Izazovi u liječenju multiple skleroze

Kako nastaje multipla skleroza?

Uvriježeno je mišljenje da je mutipla skleroza multikomponentna bolest u kojoj dolazi do poremećaja imunološkog odgovora u kompleksnoj interakciji genetskih i okolišnih rizičnih čimbenika kao što su infekcija Epstein-Barr virusom, manjak vitamina D, pušenje i pretilost.

Nove spoznaje u vezi nastanka multiple skleroze ističu ulogu kronične tinjajuće upale unutar središnjeg živčanog sustava kao glavnog čimbenika koji doprinosi gubitku volumena mozga. Neurogena upala središnjeg živčanog dovodi do  polagano progredirajuće difuzne ozljede živčanog vlakna (aksona) i odumiranja živčane stanice (neurona). Smatra se da ova "tiha progresija" bolesti koja se događa neovisno o relapsima bolesti (neurološko pogoršanje kliničke slike bolesnika) najviše doprinosi razvoju onesposobljenosti bolesnika

Ciljevi liječenja multiple skleroze

Percepcija multiple skleroze (MS) kao onesposobljavajuće neurološke bolesti koja narušava fizičko i mentalno funkcioniranje bolesnika značajno se promijenila otkako imamo mogućnost preventivnog liječenja lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT). Primjena ovih lijekova smanjuje rizik za pojavu relapsa bolesti kao i pojavu novih demijelinizacijskih oštećenja mozga i kralježnične moždine. Zahvaljujući sve većem broju lijekova koji modificiraju tijek multiple skleroze, unaprijeđeni su ciljevi liječenja pa je danas ključni cilj liječenja oboljelih od MS-a dugoročno očuvanje funkcionalnosti bolesnika optimalnim usporavanjem progresije bolesti.  

Pristup liječenju relapsno-remitirajuće multiple skleroze (RRMS)

Nasuprot konvencionalnog eskalacijskog pristupa u liječenju RRMS-a u kojem se terapije 1. linije ili tzv. platformske terapije (glatiramer acetat, interferoni beta-1a i beta-1b, teriflunomid  i dimetil fumarat ) uvode na početku liječenja te prema potrebi eskaliraju  ovisno o tijeku bolesti, sve je više dokaza koji podupiru rani početak liječenja  visoko učinkovitom terapijom (engl. high efficacy therapy, HET) (ofatumumab, okrelizumab, kladribin, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab). Smatra se da je ovakav indukcijski pristup  dugoročno gledano povezan sa značajnim smanjenjem rizika od progresije onesposobljenosti i  prijelaza u sekundarno progresivnu multiplu sklerozu. 

Posebne populacije bolesnika s multiplom sklerozom

Iako se u zadnje vrijeme sve više ističe važnost ranog liječenja visokoučinkovitim DMT-ovima, istodobno treba naglasiti da postoje posebne populacije bolesnika s MS-om koje zahtijevaju pažljivo razmatranje profila koristi i rizika kod odabira terapije. To su bolesnici opterećeni komorbiditetima (istovremena prisutnost drugih bolesti), bolesnici s rizikom od infekcija i reaktivacije virusa, stariji bolesnici  i bolesnici s popratnom bolešću jetre ili anamnezom oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima. Također, posebnu populaciju čine bolesnice u reproduktivnoj dobi koje planiraju trudnoću i zasnivanje obitelji.

Bolesnici opterećeni komorbiditetima

Općenito možemo reći da bolesnici s multiplom sklerozom imaju tendenciju većeg opterećenja komorbiditetima od opće populacije. Najčešći komorbiditeti u MS-u su vaskularni komorbiditeti (hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) koji imaju tendenciju porasta s godinama, zatim gastrointestinalne bolesti te bolesti štitnjače. Komorbiditeti doprinose kompleksnosti liječenja  jer povećavaju rizik od interakcija lijekova. Uz to bolesnici često trebaju uzimati simptomatsku terapiju za liječenje određenih simptoma multiple skleroze kao što su umor, spasticitet, neuropatska bol, poremećaji spavanja, depresija, urogenitalna, spolna i crijevna disfunkcija.

Bolesnici s rizikom od infekcija i reaktivacije virusa

Bolesnici s MS-om imaju povećanu sklonost raznim infekcijama, s jedne strane zbog prirode same bolesti, a s druge strane izloženost DMT-u koji dovodi do kratkoročne ili kontinuirane imunosupresije može povećati ovaj rizik. Svi DMT-ovi (lijekovi koji modificiraju tijek bolesti), osim glatiramer-acetata i interferona, smanjuju imunološki odgovor do određenog stupnja. Najviše brinemo zbog rizika od mogućeg  razvoja progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Osim PML-a, izloženost većini visokoučinkovitih DMT-ova povećava rizik od reaktivacije virusa hepatitsa B i C, kao i rizik od razvoja tuberkuloze. 

Stariji bolesnici

Osobe s multiplom sklerozom nemaju značajnije skraćenje životnog vijeka u usporedbi s općom populacijom. Procjenjuje se da je vrhunac prevalencije MS-a u dobi između 50 i 60 godina života. Obzirom da imunološki odgovor kod starijih osoba ima svoje specifičnosti posljedično starenju imunosnog sustava, omjer koristi i rizika DMT-a može se promijeniti sa starenjem bolesnika dajući prednost manje učinkovitom lijeku s manjim rizikom od nuspojava. Postoji bojazan da dugotrajna izloženost HET-u (visoko učinkovitim lijekovima) može biti povezana s povećanim rizikom od infekcija i maligniteta zbog neželjenog učinka kontinuirane imunosupresije, a u korelaciji sa starenjem taj se rizik dodatno povećava.  Jedan od izazova u liječenju oboljelih od MS-a je procjena potrebe deeskalacije ili prekida terapije u starijih bolesnika sa stabilnom bolešću koji nemaju znakova kliničke i radiološke aktivnosti. Često se pitamo do kada trebamo liječiti osobe s MS-om, trebamo li uopće prekidati terapiju i koji je stav bolesnika u vezi eventualnog prekida liječenja? Za sada nema konsenzusnog mišljenja vodećih MS stručnjaka u vezi prekida terapije u starijih bolesnika. Odluku o nastavku ili prekidu DMT-a treba razmotriti individualno, u skladu s dosadašnjim preporukama, uzimajući u obzir rizik od infekcija i  pridružene  komorbiditete kod starijih bolesnika.

Bolesnici s popratnom bolešću ili oštećenjem jetre

Bolesnici s MS-om i popratnom bolešću jetre ili anamnezom oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima također zahtijevaju oprez kod odabira imunomodulacijske terapije obzirom da su neki DMT-ovi  povezani s rizikom od oštećenja jetre u smislu pojave autoimunog hepatitisa ili reaktivacije kroničnih jetrenih infekcija, stoga je potrebno periodično praćenje jetrene funkcije tijekom liječenja.

Bolesnice koje planiraju trudnoću

U bolesnica s multiplom sklerozom koje planiraju trudnoću lijekovi izbora su glatiramer acetat i interferon-beta obzirom da je primjena ovih  lijekova odobrena u trudnoći i za vrijeme dojenja ukoliko je to potrebno. Za sve ostale DMT-ove ne postoji odobrenje za primjenu u trudnoći zbog potencijalnog teratogenog učinka. U slučajevima kada je  bolesnica na terapiji  koja se ne može nastaviti tijekom trudnoće, opcija u stabilnih bolesnica je promjena terapije u glatiramer acetat ili interferon-beta što je uobičajena praksa. Važno je naglasiti da se ova, tzv. "premošćujuća terapija" (engl. "bridging therapy") mora započeti dovoljno rano kako bi bila učinkovita tijekom prvog tromjesečja trudnoće kada je rizik od relapsa bolesti najveći. Stoga se kod tih bolesnica  preporuča promijeniti terapiju prije planiranja trudnoće.

Očekivanja i perspektive u liječenju multiple skleroze

U multiploj sklerozi nedostaju visokospecifični biomarkeri za predviđanje tijeka bolesti i procjenu ishoda liječenja. Jedan od najperspektivnijih novih biomarkera u MS-u koji ima potencijal uskoro postati klinički primjenjiv je neurofilament lakog lanca (NfL).

Iako je rana primjena visokoučinkovite terapije opravdana s aspekta dugoročnog sprječavanja invaliditeta bolesnika, ne smijemo zanemariti činjenicu da postoje posebne populacije bolesnika s MS-om kod kojih bi rizik od primjene visokoučinkovite terapije mogao premašiti korist liječenja (npr. stariji bolesnici i  bolesnici opterećeni komorbiditetima). Osim toga, buduća unaprijeđena strategija liječenja multiple skleroze trebala bi uključivati mogućnost odabira "premošćujuće terapije" injekcijskim imunomodulacijskim lijekovima za bolesnice koje planiraju trudnoću kao i za bolesnike s rizikom od recidiva maligne bolesti.

Očekivanja su da će nova revizija smjernica Hrvatskog neurološkog društva unaprijediti strategiju liječenja za bolesnike s RRMS-om kreiranjem deeskalacijskog koncepta kao nadopune dosadašnjoj strategiji liječenja. 

CNS-HR-NP-00071