Generički lijek

Patentna prava predstavljaju zaštitu intelektualnog vlasništva nad proizvodom u određenom vremenskom periodu. Zaštita patentnih prava za većinu farmaceutskih tvrtki započinje otkrićem i razvojem potencijalno novoga lijeka te traje 20 godina. Tijekom trajanja patentnih prava provode se vrlo zahtjevna i skupa pretklinička i klinička istraživanja, koja u prosjeku traju 10-12 godina. Prema određenim financijskim pokazateljima, farmaceutska tvrtka uloži i do milijardu dolara u kompletan razvoj novog, originalnog lijeka. Nakon završenih kliničkih studija i procjene regulatornog tijela kako ne postoji neprihvatljiv rizik od uporabe novog lijeka, odobrava se stavljanje lijeka u promet i njegova primjena u širokoj populaciji. U vremenskom razdoblju od registracije do isteka patentnih prava, koje približno traje osam godina, proizvođač originalnog lijeka nastoji povratiti financijska sredstva uložena u razvoj lijeka. Nakon što istekne patentna zaštita za određeni lijek, svaka druga farmaceutska tvrtka može ga proizvoditi kao zamjenski ili generički proizvod za originalni lijek, uz uvjet da zadovoljava stroga pravila. Kako bi dokazali kvalitetu svojih zamjenskih, odnosno generičkih lijekova, sve farmaceutske tvrtke koje traže dozvolu za njihovu prodaju, moraju udovoljiti strogim propisima. Stručnim tijelima tada prilažu detaljne dokumente koji uključuju:

• kompletan sastav medicinskog proizvoda (odnosi se na aktivnu tvar i pomoćne tvari);
• opis proizvodnje;
• opis kontrolnih metoda upotrebljenih u proizvodnom procesu;
• rezultate farmaceutskih testova provedenih sa samom aktivnom tvari i gotovim farmaceutskim oblikom lijeka;
• potvrde i certifikate za dobru proizvođačku praksu (DPP).

Standardi kvalitete za originalni i generički lijek potpuno su isti. U Republici Hrvatskoj stavljanje generičkog lijeka u promet regulirano je Zakonom o lijekovima i medicinskim proizvodima ("Narodne novine" br. 121/2003), te Pravilnikom o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalenciji lijekova ("Narodne novine", br. 71/99). Generički lijekovi na tržištu se mogu pojaviti u tri oblika, i to kao:

1. Lijekovi s vlastitim zaštićenim imenom - npr. karvedilol: Carvetrend (PLIVA) ili simvastatin: Statex (PLIVA);
2. Lijekovi pod internacionalnim, nezaštićenim imenom - INN (od engl. International Non-proprietary Name), uz koje je i naziv proizvođača - npr. atenolol: Atenolol (Pliva);
3. Bez zaštićenog imena i samo pod INN.

Dolazak generičkog lijeka na tržište uzrokuje pad cijene originalnog lijeka. Razlog tomu je niža cijena generičkog lijeka, zbog toga što generički lijekovi sadrže aktivnu tvar čija je učinkovitost i neškodljivost utvrđena ne samo u kliničkim pokusima prije registracije, nego i višegodišnjom primjenom u bolesnika nakon registracije. Zato je ponavljanje dugih i opsežnih pretkliničkih i kliničkih istraživanja znanstveno nepotrebno i neetično. Posljedično, postupak registracije generičkog lijeka značajno je kraći, a isto tako je značajno i manje ulaganje financijskih sredstava od strane proizvođača. To je dovoljan razlog za nižu, pristupačniju cijenu generičkog lijeka. Prema financijskim pokazateljima, u posljednjih 10 godina dokazan je porast primjene generičkih lijekova. Npr. u SAD udio generičkih lijekova na ukupnom tržištu lijekova porastao je od nekih 22% u 1985. godini na 45% u 2001. Porast potrošnje generičkih lijekova zabilježen je i u svim zemljama EU-a.

Bioekvivalencija

Farmakokinetika je dio farmakologije koji proučava sudbinu lijeka u organizmu nakon njegove primjene: apsorpciju, raspodjelu, metabolizam i izlučivanje. S tim je usko povezana tzv. biodostupnost ili bioraspoloživost (engl. Bioavailability), koja pokazuje brzinu apsorpcije i količinu aktivne tvari, odnosno lijeka koji dospije u sistemsku cirkulaciju te se zatim izlučuje kroz urin. Odrediti biodostupnost nekog lijeka znači odrediti četiri farmakokinetska parametra lijeka: resorpciju, distribuciju (raspodjelu), biotransformaciju (metabolizam) i izlučivanje. Biodostupnost ili bioraspoloživost može biti apsolutna i relativna, ovisno o tome je li primjena intramuskularna ili intravenska ili pak oralna (tablete, kapsule, oralne otopine). Objašnjenjem pojma biodostupnosti dolazimo do pojma bioekvivalencije. Pokusi bioekvivalencije i testovi in vitro (testovi disolucije) predstavljaju nadomjestak provjere kvalitete generičkog pripravka u odnosu na originalni lijek. Prilikom uobičajenog bioekvivalencijskog ispitivanja uspoređuje se generički (ispitivani) lijek s originalnim (referentni lijek, odnosno zadani lijek usporedbe). Bioekvivalencija dva lijeka postoji u slučajevima u kojima su dva ispitivana lijeka farmaceutski ekvivalentna, što znači da je njihova biodostupnost (stupanj i širina apsorpcije) nakon primjene u istoj količini slična do te mjere da će njihov učinak, uzimajući u obzir djelotvornost i neškodljivost, biti isti. Visoki stupanj sličnosti između generičkog i originalnog lijeka istovremeno znači još dvije stvari:

• aktivna tvar oslobođena iz generičkog lijeka nalazi se na mjestu djelovanja u jednakoj koncentraciji kao i originalni lijek, i dovoljna je za postizanje terapijskog učinka;
• generički i originalni lijek su zamjenjivi.

Pokusi biodostupnosti, odnosno bioekvivalencije mogu se obavljati nakon primjene jedne doze lijeka, zatim u dinamičkoj ravnoteži te prije uspostavljanja dinamičke ravnoteže (u Hrvatskoj regulirano ranije spomenutim Pravilnikom, odnosno određenom regulativom u Europi i SAD). Prema zakonskim regulativama, pokuse bioekvivalencije potrebno je provesti još u slučaju promjena učinjenih u proizvodnji farmaceutske formulacije koja je na tržištu te u slučaju da je formulacija koja ide na tržište različita od formulacije korištene u kliničkim pokusima. Ispitivanja bioekvivalencije provode se kao i svaki drugi klinički pokus u skladu sa svim zahtjevima Dobre kliničke prakse, koje treba potpuno poštivati. U pokus su uključeni zdravi dobrovoljci, ali i bolesnici u slučaju da se radi o ispitivanju bioekvivalencije dva lijeka koji mogu izazvati štetne posljedice (npr. citostatik). Uzorci krvi prikupljeni u točno određenim vremenskim intervalima od sudionika u pokusu analiziraju se statističkom metodom, pomno odabranoj prema Dobroj kliničkoj praksi. Generički lijek smatra se bioekvivalentan originalnom ako ranije navedeni parametri zadovolje kriterije bioekvivalentnosti, propisane od regulatornih tijela.

Potrebno je naglasiti da je Pravilnik o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalenciji u Hrvatskoj sličan propisima europskih i američkih regulatornih tijela za ispitivanje bioekvivalentnosti. U tom slučaju nakon pozitivnih rezultata pokusa biokevivalencije, generički lijek se može smatrati identičnim originalnom. Drugi način za ispitivanje bioekvivalencije je određivanje topljivosti lijeka (testovi disolucije), koje se standardiziranom metodom provodi u vodenom mediju in vitro.

Disolucijski testovi također služe kao metoda za procjenu bioekvivalencije, a mogu se raditi paralelno s pokusima bioekvivalencije, ili ih u nekim slučajevima mogu čak i zamijeniti. Provode se npr. kod lijekova velike terapijske širine, ili kod pripravaka istog proizvođača različitih po dozi, istog oblika i sastava, proizvedenih istim tehnološkim postupkom, kada aktivna tvar ima linearnu kinetiku i biološka ekvivalencija je ispitana s jednom od doza.

Generički lijek s dodanom vrijednošću

Generički lijek s dodanom vrijednošću - npr. torasemid: Diuver, PLIVA predstavlja generički lijek kod kojega postoji nova formulacija, ili drugačiji način primjene, ili nova indikacija. Ako se takav generički lijek želi registrirati, regulatorna tijela mogu zatražiti dodatna klinička ispitivanja, koja će i na taj način dokazati identičnost generičkog lijeka originalnom.

Zaključak

Pravila koja vrijede za ispitivanja bioekvivalentnosti između generičkog i originalnog lijeka stalno se usavršavaju, s jedinim ciljem, da zamjena originalnog lijeka generičkim bude što sigurnija. Prema sadašnjem stavu Ureda za generičke lijekove američke Agencije za lijekove i hranu (FDA), generički lijekovi su jednako kvalitetni kao i originalni lijekovi, jer su standardi za procjenu kvalitete originalnog lijeka i generičkog lijeka isti.