Cistična fibroza

Obilježja i simptomi cistične fibroze

Osnovno obilježje cistične fibroze jest stvaranje gustog, ljepljivog sekreta na svim mjestima gdje ima žlijezda s vanjskim izlučivanjem, a to je najviše izraženo u dišnim putovima, gušterači, crijevu, žučnom sustavu, reproduktivnom sustavu i znojnim žlijezdama. Glavni simptomi su kombinacija kronične plućne i probavne bolesti: uporni kašalj i ponavljajuće infekcije dišnog sustava, nepotpuna probava hrane praćena obilnim i masnim stolicama intenzivnog mirisa, nadutošću i slabijim tjelesnim napredovanjem usprkos dobrog teka i velikog unosa hrane. Bolesnici se također više znoje, skloni su dehidraciji i metaboličkom poremećaju tijekom velikih vrućina i kad imaju visoku temperaturu. Životni vijek je skraćen i ponajviše ga određuje stanje pluća.

Bolest nekad i danas

U medicinskoj literaturi još u 18. stoljeću nalazimo opise nekih bolesnika koji bi mogli imati cističnu fibrozu. Prvi pravi opis bolesti potječe iz četrdesetih godina prošlog stoljeća; tada je američka liječnica danskog podrijetla Dr. Dorothy Anderson uočila da dojenčad koja pati od stalnih infekcija dišnog puta i kroničnog proljeva ima karakteristične promjene u gušterači, cistična proširenja i začepljenja kanalića, zbog čega je bolest nazvala cističnom fibrozom.

U vrijeme doktorice Anderson ta su djeca umirala rano, no bolest ni do danas nije izlječiva, stoga u konačnici bolesnici s cističnom fibrozom žive kraće od prosječne populacije. Ipak, sada nam je na raspolaganju cijeli niz postupaka i lijekova kojima se kontroliraju simptomi i napredovanje bolesti. Stoga je stvarnost oboljelih od cistične fibroze puno drugačija nego prije sedamdesetak godina: uz adekvatno liječenje oni rastu, školuju se, odrastaju, zapošljavaju i osnivaju obitelj. Očekuje se da će bolesnici koje se danas rode u prosjeku doživjeti šesto desetljeće. Najstariji bolesnik sa cističnom fibrozom u europskom registru oboljelih u 2014. godini bio je stariji od 80 godina. Stoga doista više nije opravdano o cističnoj fibrozi govoriti kao o "dječjoj bolesti".

Tko obolijeva od cistične fibroze?

Cistična se fibroza nasljeđuje recesivno, tj. od svakog roditelja po jedna kopija "bolesnog" gena. Pri tome roditelji nemaju nikakve simptome. Ako dijete od jednog roditelja naslijedi zdravu kopiju gena, a od drugog "bolesni" gen, ono neće imati cističnu fibrozu, ali se može dogoditi da bolest prenese na svoje potomstvo. Od 1989. godine znamo koji je gen odgovoran za cističnu fibrozu i koja mu je uloga u tijelu. Smješten je na dugom kraku 7. kromosoma i nadzire stvaranje bjelančevine koja služi kao kanal za prijenos klora i drugih iona kroz staničnu membranu. Ova se bjelančevina nalazi u žlijezdama s vanjskim lučenjem i drugim epitelnim stanicama diljem organizma. Kod oboljelih se zbog poremećenog prijenosa klora, a posljedično i drugih iona, hidrogen-karbonata i vode stvara gusta, žilava i ljepljiva sluz u zahvaćenim organima, tako karakteristična za cističnu fibrozu. Otuda i drugi naziv za bolest – mukoviscidoza (od latinskih riječi mucus što znači sluz i viscum što znači ljepilo) koji oslikava kvalitetu sekreta.  Malo je bolesti u medicini čije nazivlje tako dobro opisuje osobine bolesti – patomorfološke promjene u organima i kliničke posljedice.

Uglavnom, danas je poznato preko 2000 "bolesnih" varijanti tj. mutacija u genu za cističnu fibrozu. Međutim, cističnu fibrozu uzrokuje svega tristotinjak, a za ostale mutacije se ne zna klinička ni biokemijska posljedica. Svih tristotinjak mutacija koje uzrokuju bolest ne javljaju se jednako često. Jedna od najčešćih mutacija je tzv. F508del koju ima oko 70% bolesnika, ili da su homozigoti (s dvije iste mutacije) ili heterozigoti (jedna mutacija F508del udružena s nekom drugom). Sve mutacije nemaju jednako teške posljedice; neke potpuno onemogućuju stvaranje funkcionalnog kloridnog kanala, a kod drugih, tzv. lakših mutacija, stvara se manja količina bjelančevine ili je njegova funkcija oslabljena. Lakše mutacije izazivaju u pravilu blažu kliničku sliku i tijek bolesti.

S obzirom da je cistična fibroza monogenska bolest (greška u jednom jedinom genu uzrokuje bolest), očekivali bismo da bolesnici s istom mutacijom imaju slični oblik bolesti. Međutim, to nije točno i zato sve osobe s najčešćom mutacijom F508del nemaju isti niti predvidivi tijek bolesti. Naime, osim genske mutacije na razvoj bolesti i simptome utječu i neki drugi geni (tzv. modifikatori), zatim okolišni čimbenici poput izloženosti duhanskom dimu i drugim zagađivačima, klimatski čimbenici, razina tjelesne aktivnosti, način provođenja liječenja i neke druge okolnosti. Drugim riječima, jako je izražena varijabilnost bolesti između različitih osoba nositelja iste mutacije. Također je izražena šarolikost i promjenljivost simptoma bolesti u pojedinca: nekad prevladavaju probavni simptomi, nekad plućni simptomi, a nekad je najveći problem neka komplikacija bolesti koja nije izravno vezana za gensku mutaciju. 

Kako utvrditi dijagnozu cistične fibroze?

Na postojanje bolesti treba posumnjati kad bolesnik ima karakterističnu kombinaciju simptoma, ili kad već otprije znamo za oboljelog bliskog rođaka. Sumnju treba potvrditi laboratorijskim dokazom poremećene funkcije genskog produkta – bjelančevine koja ima ulogu kloridnog kanala. Najjednostavniji način je mjerenjem koncentracije klorida u znoju, tzv. znojnim testom, kojim se dijagnoza potvrdi u više od 95% bolesnika.

Slijedeći korak je genska analiza, no ona sama po sebi nije uopće presudna za dijagnozu bolesti; dovoljno je da čovjek ima simptome bolesti i povišene kloride u znoju. Ipak, genska analiza je poželjna, premda se obično ne ispituju sve moguće mutacije, nego one koje su česte. Dvije mutacije u genu za cističnu fibrozu dokaz su bolesti. Otkrije li se samo jedna mutacija, to nije dokaz bolesti, nego statusa prenositelja bolesti. Ako ta osoba ima i povišene kloride u znoju, tada je oboljela od cistične fibroze.

Mnoge europske zemlje i države Amerike provode probir novorođenčadi na cističnu fibrozu. Danas se u svijetu oko 60% bolesnika dijagnosticira putem probira. Postupak nije osobito zahtjevan i započinje analizom iz iste kapljice krvi koja služi i za ostali novorođenački probir (na fenilketonuriju i hipotireozu, koji se u Hrvatskoj provode godinama). Nažalost, nije bilo sluha da se u našoj zemlji probir proširi i na cističnu fibrozu. Pozitivan probir ne znači i bolest, sumnju treba potvrditi drugim načinom, kako je gore opisano. 

Kako se liječi cistična fibroza?

Najkraće rečeno, cistična fibroza se liječi neprekidno - od časa postavljanja dijagnoze do kraja života, složeno, svakodnevno i dosljedno. To je sve prije nego jednostavno i traje više sati dnevno, a za vrijeme kliničkih pogoršanja dodatno se produljuje. Kanadski su bolesnici izračunali da odrasla osoba sa stabilnom bolešću tijekom godine provede u terapijskim postupcima vremena koliko da je četiri mjeseca zaposlena s punim radnim vremenom. Bitna stavka u liječenju jest adekvatna prehrana, s većim kalorijskim unosom nego za osobe istog spola, dobi i tjelesne aktivnosti. U prehrambenu terapiju se ubraja i nadoknada vitamina topljivih u mastima i redovita primjena enzima gušterače.

Za kontrolu bolesti dišnog sustava provode se redovite vježbe koje potiču iskašljavanje (fizikalna terapija), primjenjuju se lijekovi koji omekšavaju sluz u dišnom sustavu, antibiotici za suzbijanje infekcije (bilo na usta, bilo u inhalacijama ili intravenski). Daju se i protuupalni lijekovi. Bolesnici trebaju biti u dobroj kondiciji pa je poželjna redovna tjelesna aktivnost u vidu sporta i slično. Terapija se proširuje dodatnim mjerama za liječenje komplikacija – primjerice, inzulin za šećernu bolest, bifosfonati za osteoporozu, potporne mjere za jetrenu bolest i slično. Nekad su potrebne kirurške intervencije, npr. kod izražene polipoze nosa.

Krajnja mjera za liječenje uznapredovale plućne bolesti s respiratornim zatajenjem je transplantacija pluća. Valja naglasiti da bolesnik nakon transplantacije ima bitno bolju plućnu funkciju nego ranije, ali mu ostaju sve ostale sastavnice bolesti koje polako napreduju i moraju se liječiti. Zapravo je liječenje složenije nego prije transplantacije, jer je dopunjeno postupcima usmjerenim na zadržavanje presatka u organizmu. Ipak je kvaliteta života bolesnika bolja, jer im se bitno popravila respiratorna funkcija. Posljednjih se godina mnogo radi na uzročnom liječenju. Genska terapija jedna je od mogućnosti ali zasad ne dolazi u obzir zbog brojnih tehničkih prepreka. Međutim, razvijaju se lijekovi koji se upliću u proces sinteze i oblikovanja genskog produkta - kloridnog kanala. Oni omogućuju djelomični oporavak funkcije kloridnog kanala i (barem kratkoročno) uspore napredovanje bolesti, a trebaju se uzimati kontinuirano. Mnogo je još nedoumica i dvojbi vezano za opravdanost i korisnost ove terapije.

Jasna je preporuka svih meritornih organizacija da se bolesnici trebaju liječiti u centru – ustanovi koja zbrinjava najmanje 50 bolesnika i dostupne su joj sve komplementarne struke, kako dijagnostičke, tako i terapijske. Izgledi uspješnog liječenja i prognoza glede preživljavanja bolesnika liječenih u centru za cističnu fibrozu značajno je povoljnija. Također valja istaći potrebu čestih kontrola, jednom u svaka dva do tri mjeseca, s provjerom bakteriologije dišnog puta – čak i u naizgled dobroj fazi bolesti.