Sindrom X

Uvod

Prije više od 40 godina (1956.) J. Vague iz Marseillea istakao je da na nizak rizik od krvožilnih bolesti utječe ne samo količina nego i raspodjela masti. Deset godina kasnije, 1966., J.P. Camus prvi je upotrijebio naziv metabolički sindrom i upozorio da je u bolesnika sa šećernom bolešću, hiperlipidemijom (povišenom razinom lipida u krvi) i gihtom znatno povećana ugroženost od krvožilnih bolesti. 1968. H. Haller i M. Hanefeld proširili su pojam metaboličkog sindroma i u njega ubrojili pretilost, dislipoproteinemiju (poremećen omjer lipida u krvi) šećernu bolest tipa II, giht i povišen krvni tlak. Nakon toga u vezi s metaboličkim sindromom nastupilo je dvadeset godina zatišja, a 1988. godine G. Reaven opisao je sindrom X, pod kojim podrazumijeva šećernu bolest tipa 2, dislipidemiju, povišen krvni tlak i otpornost na inzulin (inzulinska rezistencija). Reaven je naglasio da pod dislipidemijom podrazumijeva povišenje razine triglicerida i sniženje razine HDL-kolesterola i uporno smatra da inzulinska rezistencija nije poseban metabolički poremećaj, pa zato ustraje na nazivu sindrom X i bori se protiv naziva metabolički sindrom, koji je uvriježen u Europi. Treba naglasiti da sindrom X postoji i kao kardiološki termin. To je pojava anginoznih bolova u prsnom predjelu i tegoba u bolesnika (pretežno žena u menopauzi) s urednim nalazima i normalnim radom srca u mirovanju. Djelomično i zato, ali najviše zbog toga što je u osnovi čitavog poremećaja inzulinska rezistencija, De Fronzo i Ferrannini predložili su naziv Insulin resistance syndrome (IRS), tj. sindrom inzulinske rezistencije.

Opis bolesti

Iako se autori ne slažu o izrazu te Europljani i dalje govore o metaboličkom ili polimetaboličkom sindromu, a Amerikanci o sindromu X ili sindromu inzulinske rezistencije (IRS), svi se slažu da su bolesnici s tim sindromom jako ugroženi od bolesti srca i krvnih žila. Četiri su glavne značajke metaboličkog sindroma:

1. pretilost gornjeg dijela tijela (androidni odnosno muški oblik pretilosti u obliku jabuke za razliku od tzv. ženskog u obliku kruške),
2. poremećaj iskorištavanja glukoze u stanicama,
3. povećana koncentracija triglicerida u krvi i
4. povišen krvni tlak.

Osnovna je značajka sindroma X to što se metabolički poremećaji ne javljaju pojedinačno kao što se nekad smatralo, nego istodobno i tako zajedno povećavaju rizik za pojavu koronarne bolesti.

Pretilost

Stanje koje sasvim sigurno pridonosi povećanju krvožilne ugroženosti jest pretilost. U nastanku pretilosti, kao i u nastanku sindroma inzulinske rezistencije, važni su i neki endokrini poremećaji. Mnogobrojna su ispitivanja pokazala da bolesnici s centralnim tipom pretilosti imaju povećano lučenje kortizola (hormona nadbubrežne žlijezde). Povećani omjer struk/bokovi povezan je sa smanjenim stvaranjem spolnih hormona, kao što je testosteron u muškaraca, i sa smanjenim lučenjem hormona rasta. Zbog povišene razine kortizola i inzulina u kombinaciji s niskim razinama hormona rasta i spolnih steroida mogu se početi nagomilavati lipidi. Te hormonske promjene vjerojatno izazivaju jače nagomilavanje potkožne masti. U bolesnika kojima nedostaje bilo testosteron bilo hormon rasta smanjuje se pretilost kad se vrijednosti nedostatnih hormona normaliziraju.

Dislipidemija

Kao što smo u uvodu rekli, za sindrom X nije karakterističan samo jedan poremećaj razine lipida, nego se govori o dislipidemiji, pod kojom se podrazumijevaju prvenstveno povišene vrijednosti triglicerida u krvi, ali i snižene razine "zaštitnog" HDL-kolesterola. U sindromu X postoji veća količina lipoproteina male gustoće takozvanog subtipa B, koji sadrži veći broj malih gustih LDL-čestica (small dense LDL). U nastanku koronarne bolesti ti lipoproteini male gustoće djeluju zajednički s poremećajima u zgrušavanju krvi i metaboličkim poremećajima.

Povišeni krvni tlak (hipertenzija)

Hipertenzija je jedna od najvažnijih sastavnica u sindromu X. Hipertenzivne su osobe jače otporne na inzulin i imaju veće vrijednosti inzulina od osoba koje imaju normalne vrijednosti krvnog tlaka, a postoji i pozitivna veza između stupnja hipertenzije i stupnja inzulinske rezistencije. Za inzulin se pokazalo da utječe na brojne procese koji sudjeluju u regulaciji krvnog tlaka. Povišene razine inzulina u serumu pojačavaju apsorpciju natrija u bubrezima i stimuliraju simpatički živčani sustav uz skeletne mišiće i druge organe.

Mjerila za određivanje sindroma X

Za probir su nam dovoljna prilično jednostavna mjerila. Prvenstveno je to obiteljska anamneza, u kojoj se traga za bolesnicima s oblikom šećerne bolesti tipa 2 u obitelji kao i za krvožilnim bolestima. Što se tiče vrijednosti krvnog tlaka, sumnjive su već vrijednosti više od 140/85 mmHg. U metabolizmu lipida kod sindroma X prevladavaju povišene razine triglicerida (2,3 mmol/L) te omjer ukupnog kolesterola prema HDL-kolesterolu, koji je loš ako je veći od 5. Omjer između struka i bokova zahtijeva oprez ako je u žena veći od 0,85, a u muškaraca veći od 1,0. Dva su jednostavna testa jetrene funkcije: vrijednosti gama-glutamil-transferaze veće od 25 jedinica na litru, dok na ultrazvučnoj pretrazi sumnju pobuđuje masna infiltracija jetre te ako su dva ili više od navedenih pet čimbenika rizika pozitivni, postoji opravdana sumnja na metabolički sindrom (sindrom inzulinske rezistencije). U šećernoj bolesti tipa 2 postoji ili apsolutni ili relativni manjak inzulina. To znači da usprkos postojećoj hiperinzulinemiji često u stvari inzulin ne može djelovati na stanicama tkiva. Na metabolizam masti inzulin i uz visoke razine u serumu i dalje djeluje nepromijenjeno. Očito se javlja razdvajanje inzulinske osjetljivosti u metabolizmu glukoze s jedne strane i metabolizmu masti s druge strane.

Ciljna skupina bolesnika i klinički pregled bolesnika sa sindromom X

Iz svega navedenog proizlazi da su ciljna skupina bolesnika sa sindromom inzulinske rezistencije ili polimetaboličkom sindromu ovi bolesnici:

• bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2
• bolesnici s povišenim vrijednostima krvnog tlaka
• bolesnici s abdominalnim oblikom pretilosti
• bliski rođaci bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2
• članovi obitelji mršavih bolesnika s hipertenzijom
• članovi obitelji bolesnika s povišenim vrijednostima triglicerida u krvi

Tijekom kliničkog pregleda pri probiru bolesnika važno je paziti na ove pokazatelje: sistolički i dijastolički krvni tlak, tjelesna masa i visina bolesnika, indeks tjelesne mase (Body Mass Index - BMI) te na izračunavanje omjera struk/bokovi. Od biokemijskih parametara važni su: mjerenje razine inzulina natašte i dva sata nakon opterećenja glukozom, mjerenje razine glukoze natašte i dva sata nakon opterećenja, određivanje razine triglicerida i kolesterola natašte te urične kiseline i albumina u mokraći.

Liječenje

Sindrom hiperinzulinemije u središnjem obliku pretilosti počinje razmjerno rano u životu. Središnji oblik pretilosti i abdominalno nakupljanje masti povezani su s intolerancijom glukoze i narušenom fibrinolizom (razgradnja krvnog ugruška). Osim toga, pretilost neovisno o svim drugim čimbenicima rizika, povećava ugroženost od koronarne bolesti (bolesti krvnih žila koje opskrbljuju srce).

Liječenje: samopomoć + liječnik opće prakse

Smanjenje tjelesne mase, odnosno dijeta, prva je mjera u liječenju sindroma X protiv kojega se treba boriti istodobno na više razina. Smanjenje tjelesne mase u pretilih nedijabetičara poboljšava iskoristivost glukoze i poboljšava regulaciju glukoze u krvi u pretilih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Osim toga, smanjenje tjelesne mase učinkovito je u sniženju krvnog tlaka u nedijabetičara, a i u dijabetičara sa šećernom bolešću tipa 2. Sniženje krvnog tlaka obično se vidi već prvi tjedan i nastavlja padati s gubitkom tjelesne mase. Tijekom liječenja hipokalorijskom dijetom smanjuje se vrijednost triglicerida u serumu; maksimalni se odgovor postiže nakon četiri tjedna. Za postizanje punog učinka vrijednosti triglicerida u serumu treba smanjiti na razinu ispod 1,6 mmol/L. Poznato je da već umjereno smanjenje tjelesne mase, izraženo kao 5-10 % ili otprilike 5-10 kg tjelesne mase, imaju povoljan učinak na čimbenike krvožilne ugroženosti. Takva umjerena smanjenja tjelesne mase, pogotovo ako su kombinirana s tjelesnom aktivnošću, značajno smanjuju vrijednosti triglicerida u serumu i istodobno značajno povećavaju vrijednosti HDL-kolesterola. Razina zaštitnog HDL-kolesterola povisuje se samo onda kada se redukcijska dijeta kombinira s programiranom tjelovježbom.

Fizička aktivnost je odmah na drugom mjestu među nemedikamentnim oblicima liječenja dislipidemija. Međutim, nije svejedno kakav se oblik tjelesne aktivnosti primjenjuje. Potrebno je barem dva puta tjedno, a optimalno tri puta na tjedan najmanje pola sata, odnosno još bolje 45 minuta baviti se neprekidnom tjelesnom aktivnošću. Treba se baviti takozvanim sportovima ustrajnosti, kao što su trčanje, brzo hodanje, plivanje i vožnja bicikla. Naporni sportovi, u kojima se aktivnost odvija samo povremeno, kao što su nogomet ili dizanje utega, nisu dovoljno uspješni. Osim toga, treba paziti i na treniranost, odnosno fizičku kondiciju, pa i na dob. Jasno da netko tko nije bio nikada fizički aktivan ne može odmah početi s 45 minuta kontinuirane fizičke aktivnosti, nego će započeti s 10-15 minuta i zatim postupno povećavati svaki put po pet minuta. Da se ne bismo preopteretili, služimo se običnim mjerenjem pulsa na ruci ili karotidnoj arteriji na vratu, pri čemu pazimo da broj otkucaja bila ne prijeđe brojku od 170 minus godine. Tako na primjer jednom pedesetogodišnjaku broj otkucaja pulsa ne smije prijeći 120 u minuti za vrijeme takvog tjelesnog napora i ne bi smio imati jaču zaduhu. (Najbolje bi bilo da može razgovarati s partnerom s kojim se zajednički bavi tjelovježbom.) Svakom bolesniku s hipertrigliceridemijom treba preporučiti apstinenciju od pijenja alkoholnih pića.

Liječenje lijekovima

Od lijekova su, s obzirom na već spomenutu hipertrigliceridemiju, na prvom mjestu fibrati, od kojih je na našem tržištu zastupljen gemfibrozil i fenofibrat, a također i lijekovi koji snizuju kolesterol tzv. statini. U osoba koje istodobno imaju i šećernu bolest neovisnu o inzulinu (to su naime često pretile osobe) glavni je lijek bigvanid metformin. Danas je metformin jedan od lijekova izbora za pretile osobe sa šećernom bolešću tipa 2 jer poboljšava perifernu potrošnju glukoze, ne izaziva povišenje razine inzulina, a osim toga djeluje i anoreksično, to jest smanjuje tek ispitanika. Akarboza je inhibitor enzima disaharidaze i djeluje tako što sprečava korištenje šećera. Njezin učinak u sindromu inzulinske rezistencije sastoji se u tome da ne izaziva porast vrijednosti inzulina nakon obroka, odnosno da uz primjenu akarboze s početnim obrokom ne rastu vrijednosti inzulina u serumu. Tijazolidindioni (pioglitazon, rosiglitazon) poboljšavaju osjetljivost na inzulin aktiviranjem nekih gena uključenih u sintezu masti i metabolizam ugljikohidrata. Kada se koriste sami, ne izazivaju hipoglikemiju. Rosiglitazon, pokazuje učinkovitost u kontroli koncentracije glukoze bez utjecaja na hipoglikemiju.

Liječenje pretilosti

Kako smo već ranije spomenuli, u liječenju i prevenciji pretilosti najvažnija je redukcijska dijeta. Lijekovi se koriste u slučajevima kada zbog određenih razloga dijetu nije moguće provoditi. Sibutramin je istodobni inhibitor ponovnog prihvaćanja serotonina i noradrenalina. Sibutramin djeluje tako što smanjuje unos energije, izaziva sitost, istodobno izaziva smanjenje potrošnje hrane i pojačanje gubitka energije uzrokujući termogenezu putem djelovanja smeđeg masnog tkiva na simpatična vlakna koja opskrbljuju masno tkivo. Orlistat usporava proizvodnju lipaze, želučanog enzima koji razgrađuje masnoće. Ne povisuje serotonin, ali pospješuje njegov učinak i djeluje kao stimulans.

Liječenje hipertenzije

Najbolji su lijekovi za liječenje hipertenzije u sindromu inzulinske rezistencije inhibitori enzima koji konvertiraju angiotenzin (ACE-inhibitori) i blokatori alfa-adrenergičkih receptora, koji istodobno povećavaju toleranciju glukoze, smanjuju vrijednosti inzulina u serumu i povećavaju osjetljivost na inzulin. Međutim, svakako dolaze u obzir i antagonisti kalcijskih kanala, koji ne djeluju na vrijednosti glukoze i inzulina u serumu, ali nažalost smanjuju osjetljivost na inzulin. Tijazidni diuretici i beta-adrenergični blokatori nisu indicirani u liječenju hiperlipoproteinemije i inzulinske rezistencije u osoba koje istodobno imaju i hipertenziju. Oni naime mogu pogoršati toleranciju glukoze, a beta-blokatori, ako nisu selektivni, mogu ometati očitovanje simptoma hipoglikemije. Osnovno je pravilo u liječenju manifestacija sindroma inzulinske rezistencije, polimetaboličkog sindroma ili sindroma X da se obzirom na različitost etiopatogeneze i kliničke slike pazi da se ne bi liječenjem jednog poremećaja, npr. hipertenzije, izazvalo pogoršanje drugih istodobno postojećih poremećaja, kao što su intolerancija glukoze, dislipoproteinemija i hiperinzulinemija. Tako na primjer primjena tijazidnih diuretika, kao što su hidroklortiazid i higroton, znatno pogoršava toleranciju glukoze, a osim toga izaziva i hipokalijemiju. Neselektivni beta-adrenergični blokatori, ali nažalost i selektivni beta-blokatori povećavaju vrijednosti imunoreaktivnog inzulina u serumu i smanjuju osjetljivost na inzulin, pa prema tome nisu inducirani za liječenje hipertenzije u sindromu inzulinske rezistencije. Ako se na temelju dva ili više od navedenih simptoma postavi dijagnoza sindroma inzulinske rezistencije, nužna je istodobna terapija na više razina.